程艳，冯艳静，黄爽，景晓玉，唐彦△
（本论文荣获“第七届兰茂论坛”优秀论文三等奖）
摘要：目的：通过Meta分析，探讨中西医结合治疗小儿肠系膜淋巴结炎的有效性。方法：检索近5年来发表在国内期刊上关于中西医结合治疗小儿肠系膜淋巴结炎的中文文献，对纳入文献采用Revman5.3软件进行系统评价。结果:最终纳入19项随机对照试验（RCT），共2521例患者，试验组1283例，对照组1238例。Meta分析结果显示：中西医结合治疗小儿肠系膜淋巴结炎在提高临床总有效率（OR=4.76,95%CI[3.48,6.52]）；改善腹痛（MD= -1.79,95%CI[-1.94,-1.64])、发热（MD= -1.05,95%CI[-1.14,-0.96])、便秘（MD =-1.59,95%CI[-2.14,-1.03])、呕吐（MD= -1.44,95%CI[-2.13,-0.75])、食欲不振（MD =-1.30,95%CI[-1.80,-0.79])、腹腔淋巴结（MD= -2.19,95%CI[-2.35,-2.02])；改善淋巴结大小（横径、纵径）变化（MD= -0.46,95%CI[-0.77,-0.15])/（MD= -2.13,95%CI[-3.14,-1.12])、中医证候总积分（MD=-2.23,95%CI[-2.80,-1.67])；降低复发率（OR= 0.18,95%CI[0.12,0.28])等方面明显优于单纯西医治疗。结论：现有证据表明，以中西医结合为主的治疗方法较单纯西医治疗优势显著。但由于纳入Meta分析的大部分文献质量偏低，文献可能存在发表偏倚，故上述结论有待进一步验证。
关键词：小儿肠系膜淋巴结炎；brenemann综合征；中西医结合治疗；随机对照试验；Meta分析
Meta-analysis onTreatment of Mesenteric lymphadenitis in children with Combination of Traditional Chinese and Western medicine
CHENG Yan,FENG Yanjing,HUANG Shuang,JING Xiaoyu,TANG Yan△
(The clinical medical college of Yunnan University of Traditional Chinese Medicine,Kunming,650500,Yunnan,China)
Abstract:Objective:Through Meta-analysis, to explore the effectiveness of integrated Chinese and Western medicine treatment of Children Mesenteric lymphadenitis.Method:To search the Chinese literature on the treatment of Mesenteric lymphadenitis in children with integrated traditional Chinese and Western medicine published in domestic journals in recent 5 years, and to systematically evaluate the literature with Revman 5.3 software.Results:A total of 2521 patients, 1283 in the trial group and 1238in the control group, were enrolled in 19 Randomized controlled trial. The results of Meta-analysis showed that the combined treatment of TCM and Wm could improve the total effective rate（OR=4.76,95%CI[3.48,6.52]）, abdominal pain（MD= -1.79,95%CI[-1.94,-1.64]), fever（MD= -1.05,95%CI[-1.14,-0.96]), constipation（MD =-1.59,95%CI[-2.14,-1.03]), vomiting（MD= -1.44,95%CI[-2.13,-0.75]), loss of appetite（MD =-1.30,95%CI[-1.80,-0.79])and abdominal lymph nodes（MD= -2.19,95%CI[-2.35,-2.02]); Improvement of lymph node size (horizontal diameter, vertical diameter) changes（MD= -0.46,95%CI[-0.77,-0.15])/（MD= -2.13,95%CI[-3.14,-1.12]), the total score of TCM syndromes（MD=-2.23,95%CI[-2.80,-1.67]); reduce the recurrence rate（OR =0.18,95%CI[0.12,0.28])and other aspects were significantly better than Western medicine treatment alone. Conclusion:The available evidence shows that the traditional Chinese medicine combined with Western medicine is superior to the Western medicine alone.However, due to the low quality and publication bias of most of the literature included in the Meta-analysis, the above conclusions need to be further verified.
Key words:Mesenteric Lymphadenitis in children; Brenemann Syndrome; integrated Chinese and Western Medicine;Randomized controlled trial;Meta-analysis
小儿肠系膜淋巴结炎，又称brenemann 综合征，是引起小儿腹痛的原因之一，其中以7岁以下的儿童最常见，好发于冬春两季［1］。临床上以反复腹痛为主症，伴有发热、呕吐、便秘、食欲不振等。西医治疗主要予抗感染、解痉止痛等治疗为主，虽能够暂时缓解症状，但腹痛的反复发作和疾病的长期控制效果欠佳且长期使用抗生素不仅会降低患儿免疫力，还增加了二重感染的机会［2］。
小儿肠系膜淋巴结炎属中医“腹痛”的范畴，中医药在治疗该病具有独特的优势和丰富的临床经验，近年来诸多研究表明中医药联合西医治疗，在提高临床有效率、降低复发率，改善患儿腹痛、发热、恶心呕吐、便秘等方面，均表现出明显的优势。因此本研究对中西医结合治疗小儿肠系膜淋巴结炎进行Meta分析，以了解该病目前的治疗现状，为临床研究提供参考。
1 资料与方法
1.1 文献检索策略
计算机检索知网、万方、维普、CBM等中文数据库。检索时间为2015年1月1日至2020年3月1日。采用主题词和自由词相结合的检索方法。检索词包括（小儿肠系膜淋巴结炎OR brenemann综合征）AND（中医药OR中药OR草药OR中成药OR中西医结合OR中西医疗法OR中西药OR汤OR方）AND（随机对照OR随机分配OR随机），辅以手工检索未公开发表的文献，最后由两位研究者根据纳入标准和排除标准，排除不合格的文献。
1.2 文献的纳入与排除标准
1.2.1 纳入标准 （1）研究类型：随机对照或半随机对照试验；（2）研究对象：根据公认、权威诊断标准明确诊断为小儿肠系膜淋巴结炎的患儿；（3）干预措施：试验组采用中西医结合治疗方式：复方中药（剂型不限）+针刺、艾灸、拔罐或穴位贴敷等综合治疗+西医治疗；或复方中药+西医治疗。对照组无中医治疗，采用单纯西医治疗；（4）结局指标：临床总有效率；主要症状、体征缓解时间（腹痛、发热、呕吐、食欲不振、便秘、腹腔淋巴结）；淋巴结大小变化（横径、纵径）、中医证候总积分；复发率。
1.2.2 排除标准 （1）非随机对照试验；（2）动物实验、综述、系统评价等；（3）实验组采用单味中药+常规西医治疗的文献；（4）基线水平未报道或明显不一致的文献；（5）结局指标不一致的文献；（6）无法获取全文的文献；（7）试验组和对照组治疗疗程不一致的文献。
1.3 文献质量评价
采用Cochrane偏倚风险评估表ROB量表评价条目对纳入的文献进行质量评价［3］。
1.4 统计学方法
采用Revman5.3软件进行Meta分析，计数资料使用优势比( OR) 分析，计量资料使用加权均数差(MD)分析，其次行Q检验对各文献进行异质性分析，当P＞0.1，I2≤50% 时采用固定效应模型；当 P≤0.1，I2＞50% 时，若异质性不容易被解释则采用随机效应模型，或进行亚组分析或敏感性分析或Meta回归分析寻找异质性原因。各统计量均使用95%的可信区间。以P＜0.05认为有统计学意义。Revman5.3软件画出倒漏斗图来分析偏倚情况。
2 结果
2.1 文献检索结果
本研究共检索出相关文献260篇( 中国知网56篇，维普42篇、万方63篇，CBM99篇) ，将文献导入NoteExpress，进行剔重、阅读文献题目、摘要、全文进行初筛、复筛后，最终纳入本次研究的文献为19篇。详见图1。
图1文献检索流程图
2.2 纳入文献的基本情况及特征
2.2.1 纳入文献基本情况
共纳入19篇文献［4 — 22］，均为随机对照试验，符合纳入标准，试验组和对照组的性别、年龄、病程等基线具有可比性，19篇文献共纳入患者2521例，干预疗程为3d~14d不等，随访时间为1月~6月不等，详见表 1。
表 1 文献纳入基本情况
| 文献 | 试验组 | 对照组 | 疗程 | 随访时间 | 结局指标 | |||
| 治疗措施 | 例数 | 治疗措施 | 例数 | |||||
| 喻镁佳2015［4］ | 四磨汤加味+对照组 | 40 | 头孢曲松钠 | 36 | 7d | 未提及 | ①② | |
| 李玉清2015［5］ | 小建中汤+对照组 | 69 | 抗生素加解痉止痛药 | 71 | 10d | 3月 | ①⑤ | |
| 王成果2015［6］ | 自拟缓急止痛汤+对照组 | 45 | 予抗感染、抗病毒及对症治疗 | 45 | 5d | 6月 | ①②⑤ | |
| 索桂海2015［7］ | 小金丸+对照组 | 34 | 青霉素 | 34 | 10d | 未提及 | ①② | |
| 丛珊2015［8］ | 肠安颗粒+对照组 | 30 | 头孢克肟颗粒抗感染,必要时给予抗病毒治疗 | 30 | 7d | 1月 | ①③④⑤ | |
| 张春红2015［9］ | 中药封包加红外线治疗+对照组 | 50 | 头孢哌酮舒巴坦钠静脉滴注,必要时予对症处理 | 50 | 7d | 1月 | ① | |
| 张健 2015［10］ |
健脾消积汤及灸法+对照组 |
72 |
西药常规治疗 |
56 | 7d | 6月 | ①②⑤ | |
| 石来军2016［11］ |
自拟中医汤剂 +对照组 |
46 |
予常规抗感染治疗 |
40 | 7d | 6月 | ①②⑤ | |
| 陈金鹿2016［12］ | 四逆理气汤+对照组 | 50 | 静脉滴注抗生素以及解痉退热的治疗 | 50 | 8d | 2月 | ①⑤ | |
| 刘素云2016［13］ |
中药、针刺和拔罐+对照组 |
76 | 常规西医治疗 | 76 | 7d | 2月 | ①⑤ | |
| 李进2017［14］ | 自拟健脾清热散结汤+对照组 | 37 | 西医常规治疗 | 37 | 5d | 未提及 | ①③ | |
| 郭晶2017［15］ | 柴胡达原饮加味联合四逆散+对照组 | 500 |
西药常规治疗 |
500 | 14d | 6月 | ①②④⑤ | |
| 李盼2017［16］ |
加减和中散+对照组 |
30 |
头孢克洛干混悬剂 必要时抗感染、解痉止痛治疗 |
30 | 14d | 未提及 | ①② | |
| 刘华奇2017［17］ |
消痛散联合药线点灸+对照组 |
40 |
头孢克洛咀嚼片 |
40 | 10d | 未提及 | ①③ | |
| 任馨君2018［18］ | 四逆散合加味保和丸+对照组 | 40 | 西医常规治疗 | 23 | 10d | 未提及 | ①③④ | |
| 何东亮2019［19］ | 柴胡疏肝散+对照组 | 20 | 常规西医治疗 | 20 | 7d | 6月 | ①④⑤ | |
| 张雪丽2019［20］ | 中药+对照组 | 20 | 基础抗感染 | 20 | 3d | 未提及 | ①② | |
| 孙文武2019［21］ | 行气止痛汤+对照组 | 46 |
头孢哌酮钠 +利巴韦林 |
46 | 7d | 未提及 | ①② | |
| 史彦伟2109［22］ | 七味白术散加减+对照组 | 38 | 头孢克洛干混悬剂 | 38 | 14d | 未提及 | ① | |
注：①临床总有效率；②主要症状及体征缓解时间；③淋巴结大小变化；④中医证候总积分；⑤复发率
2.2.2 纳入文献特征
最终纳入符合研究要求的文献共19篇。有1篇［21］参照《小儿内科学》；有1篇［8］参照《中医儿科临床手册》；有15篇［4-11，14，16-19，20，22］参照《诸福棠实用儿科学》；有6篇［8，16-19，22］参照《中医儿科学》；有3篇［6，11，14］参照《超声医学》。19篇文献均报道了临床疗效，观察中医证候总积分的有4篇［8，15，18，19］；观察主要症状及体征缓解时间的有9篇［4，6，7，10，11，15，16，20，21］；观察淋巴结大小（横径、纵径）变化的有5篇［8，13，14，17，18］；观察复发率的有9篇［5，6，8，10-13，15，19］；检查超敏C反应蛋白、WBC的有1篇［20］。
2.3 纳入文献质量评价
所纳入19篇文献均提及随机，其中有8篇［6，8，9，11，14-16，22］采用“随机数字表法”，为“低风险偏倚”；19篇文献均未明确阐述分配隐匿及实施盲法，为“不清楚偏倚”。有1篇［13］提及病例脱落，为“高风险偏倚”。所有研究均无选择性报道结果或其他偏倚，属“低风险偏倚”。偏倚风险评估图详见图2。
图2偏倚风险评估图
2.4 Meta分析
2.4.1 临床总有效率的Meta分析
所纳入19篇文献均报道了临床总有效率。异质性检验，结果显示研究间存在同质性（p=0.76，I2=0%），采用固定效应模式进行效应量合并，结果显示（OR=4.76,95%CI[3.48,6.52],p＜0.00001)，差异具有统计学意义。提示中西医结合治疗能显著提高小儿肠系膜淋巴结炎的临床疗效，结果见图3。
图3 临床总有效率Meta分析森林图
2.4.2 主要症状及体征缓解时间的Meta分析
所纳入19篇文献中，有9篇［4，6，7，10，11，15，16，20，21］报道了主要症状及体征缓解时间。其中9篇文献［4，6，7，10，11，15，16，20，21］报道了腹痛恢复时间，异质性检验，显示研究间存在同质性（p=0.48，I2=0%），采用固定效应模式进行效应量合并，结果显示（MD=-1.79,95%CI[-1.94,-1.64],p＜0.00001)，差异具有统计学意义。8篇文献［4，6，7，10，11，15，20，21］报道了发热恢复时间，异质性检验，显示研究间存在异质性（p=0.03，I2=54%），采用随机效应模式进行效应量合并，结果显示（MD=-1.04,95%CI[-1.12,-0.95],p＜0.00001)，差异具有统计学意义。经敏感性分析，发现去掉喻镁佳2015后，结果显示组间存在同质性（p=0.15，I2=37%），采用固定效应模式进行效应量合并，结果显示（MD=-1.05,95%CI[-1.14,-0.96],p＜0.00001)，差异具有统计学意义。2篇文献［10,16］报道了便秘恢复时间，异质性检验，结果显示研究间不存在异质性（p=0.35，I2=0%），采用固定效应模式进行效应量合并，结果显示（MD=-1.59,95%CI[-2.14,-1.03],p＜0.00001)，差异具有统计学意义。有6篇［6，7，10，11,15，21］报道了腹腔淋巴结恢复时间，经异质性检验，组间不具有同质性，同样行敏感性分析发现去掉张健 2015后，组间之间不具有异质性（p=0.87，I2=0%），采用固定效应模式进行效应量合并，结果显示（MD=-2.19,95%CI[-2.35,-2.02],p＜0.00001)，差异具有统计学意义。结果见图4。
图4 腹痛、发热、便秘、腹腔淋巴结缓解时间的Meta分析森林图
有7篇文献［4，6，7，11，15，16，21］报道了呕吐恢复时间，异质性检验，结果显示研究间存在较大异质性（p＜0.00001，I2=98%），敏感性分析逐一删除其中任意一篇文献后，未寻找到异质性的来源。因此采用随机效应模式进行效应量合并，结果显示（MD=-1.44,95%CI[-2.13,-0.75],p＜0.0001)，差异具有统计学意义。2篇文献［4，16］报道了食欲不振恢复时间，经异质性检验，存在较大异质性（p=0.11，I2=61%），采用随机效应模式进行效应量合并，结果显示（MD=-1.30,95%CI[-1.80,-0.79],p＜0.00001)，差异具有统计学意义。结果见图5。
图5呕吐、食欲不振缓解时间的Meta分析森林图
2.4.3 淋巴结大小变化（横径、纵径）的Meta分析
所纳入文献中，有4篇文献［8，14，17，18，19］报道了淋巴结大小变化，异质性检验，组间之间存在较大异质性，横径：（p＜0.00001，I2=94%）；纵径：（p＜0.00001，I2=99%），敏感性分析未寻找到异质性来源，采用随机效应模式进行效应量合并，结果显示（MD=-0.46,95%CI[-0.77,-0.15],p=0.003)/（MD=-2.13,95%CI[-3.14,-1.12],p＜0.0001)，差异具有统计学意义。结果见图6。
图6淋巴结大小变化的Meta分析森林图
2.4.4 中医证候总积分的Meta分析
所纳入文献中，有4篇文献［8，15，18，19］报道了中医证候总积分，异质性检验，组间之间存在较大异质性，经敏感性分析去掉郭晶 2017后，组间之间不具有异质性（p=0.53，I2=0%），采用固定效应模式合并效应量，结果显示（MD=-2.23,95%CI[-2.80,-1.67],p＜0.00001)，差异具有统计学意义。结果见图7。
图7中医证候总积分的Meta分析森林图
2.4.5 复发率的Meta分析
所纳入文献中，有9篇［5，6，8，10-13，15，19］文献报道了复发率，异质性检验，组间之间存在同质性，（p=0.92，I2=0%），采用固定效应模式合并效应量，结果显示（OR=0.18,95%CI[0.12,0.28],p＜0.00001)差异具有统计学意义。结果见图8。
图8复发率的Meta分析森林图
2.5 不良反应
有5篇［9，11，15，16，20］进行了不良反应的观察。1篇［9］提及试验组出现3例中药封包处出现皮肤潮红，给予对症处理均能缓解，其余4篇均未出现明显不良反应。
2.6 发表偏倚分析
以临床总有效率、主要症状及体征恢复时间、淋巴结大小变化、中医证候总积分、复发率行发表偏倚分析，结果显示，主要症状及体征（腹痛、发热、便秘、食欲不振、呕吐、腹腔淋巴结）恢复时间、中医证候总积分及复发率的发表偏倚倒漏斗图大致对称，表明这几方面之间的发表偏倚比较小，结论可靠。在临床总有效率、淋巴结大小变化（横径、纵径）这两方面，倒漏斗图不对称，提示可能存在发表偏倚。结果见图9、图10、图11、图12、图13、图14。
3 讨论
本研究收集近5年来中西医结合治疗小儿肠系膜淋巴结炎的RCTs行Meta分析，现有证据显示：中西医结合治疗小儿肠系膜淋巴结炎在临床总有效率、患儿主要症状、体征（腹痛、发热、呕吐、食欲不振、便秘、腹腔淋巴结）恢复时间、淋巴结大小的变化（横径、纵径）、中医证候总积分以及复发率等方面较单纯西药治疗有明显优势。
既往罗轶凡等［23］类似研究显示中药辅助抗菌药治疗小儿肠系膜淋巴结炎疗效优于单独使用抗菌药，与本研究结果结论相似，但本研究进行了补充和改进：（1）既往研究检索时间较久远，缺失了近年的临床数据，本研究对检索时间进行了更新；（2）既往研究只纳入了中药联合抗菌药的文献，本研究在既往纳入文献基础上新加了如中药+针灸、中药封包+红外线、中药+针刺+拔罐等其他中医综合治疗联合西医治疗；（3）本研究在纳入标准、排除标准与文献筛选方面进行了优化；（4）本研究在既往研究的基础上新增了中医证候总积分为结局指标；（5）本研究在既往研究基础上关注了各研究间的干预疗程及远期随访情况。
但本研究仍存在一定的局限性：本研究所纳入的RCTs质量偏低：（1）纳入的19篇文献中，仅有8篇采用“随机数字表”，19篇文献均未明确描述是否实施盲法，可能导致实验结果存在偏倚风险，19篇文献中仅有1篇报告病例脱落，但未描述原因；（2）本研究纳入的均为中文文献，对结果也有一定的影响；（3）本次研究中发现呕吐、食欲不振缓解时间、及淋巴结大小（横径、纵径）的变化存在明显异质性，经敏感性分析逐一排除文献后，均未寻找到异质性的来源；（4）临床总有效率、淋巴结大小（横径、纵径）变化这两方面倒漏斗图分析提示可能存在发表偏倚，对研究结果存在一定的影响；（5）纳入文献未采用统一的诊断标准及疗效评价标准。（6）未对纳入文献针对不同中医治疗（中药内服+西药、中医外治+西医或中药内服+中医外治+西医等）、干预疗程等进行亚组分析。
综上所述，中西医结合治疗小儿肠系膜淋巴结炎较单纯西医治疗有一定的疗效，但由于纳入文献存在局限性及偏倚风险，因此有待高质量、多中心、大样本的RCTs加以验证，建议今后：（1）临床研究设计方面严格遵循随机对照原则；（2）采用公认统一的诊断标准及疗效判断标准；（3）疗效评价增加实验室检查如超敏C反应蛋白、WBC等客观指标；（4）加强不良反应的监测及远期随访。
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