袁卓珺１，李 华２，周 丽2，覃 鹏2
（1.云南中医药大学第一附属医院/云南省中医医院，云南 昆明 650021；2.云南中医药大学，云南 昆明 650000）
摘要： 目的 通过对历代古籍中关于内服法治疗男性不育症方剂的整理、分析，挖掘其中药物的潜在关联规律，为临床用药提供参考依据。方法 将所查阅到的历代中医古籍中关于内服法治疗男性不育症的方剂建立数据库，统计其中所包含药物的分类、功效、性、味、归经等数据，运用Excle2007、SPSS 22.0、WEKA 3.8、Cytoscape 3.6.1及“中医药数据挖掘系统”进行数据挖掘分析。结果 总共筛选出中医古籍67本，收录方剂149首，涉及中药304味。其中出现频次较高的中药有枸杞子、熟地黄、茯苓、菟丝子、当归、山药、人参、五味子、山茱萸、杜仲等；大多药物为补虚药，性属温，且归肾、肝、脾经药物居多。常用药对菟丝子—枸杞子、山药—熟地黄、山药—茯苓、五味子—菟丝子、人参—熟地黄、人参—茯苓等，单独药对以滋补肝肾为主。重组新方5首，以补肾健脾、平补阴阳为主，兼有温阳、活血、宁心之效果。结论 中医药对于男性不育症的治疗有着完备的理论体系和丰富的临床经验传承，所筛选出的方剂大多具有滋补肝肾之作用，可为当代中医临床实践提供参考。
关键词：不育；中医；数据挖掘；中药；用药规律
Exploration on the Oral Medication Law of Drug Use in the Treatment of Male Infertility on Data Mining Ancient books of Traditional Chinese Medicine
Yuan Zhuojun1, Li Hua2, Zhou Li2,Qin Peng 2△
(1. First Affiliated Hospital of Yunnan University of Traditional Chinese Medicine/Yunnan Hospital of Traditional Chinese Medicine, Yunnan Kunming 650021; 2. Yunnan University of Traditional Chinese Medicine, Yunnan Kunming 650500)
Abstract: Objective Through the collation and analysis of the formulas for the treatment of male infertility in the ancient books of the past dynasties, the potential correlation rules of the drugs are explored, which provides a reference for the clinical use of drugs. Methods The database of prescriptions for male infertility treated by internal administration in ancient books of Chinese medicine was established, and the data of classification, efficacy, four properties, five tastes and meridian tropism of the drugs included in the database were counted. Data mining and analysis were carried out by using Excel2007, SPSS 22.0, Weka 3.8, Cytoscape 3.6.1 and "data mining system of Chinese medicine". Results A total of 67 ancient books of traditional Chinese medicine were selected, including 149 formulas, involving 304 Chinese medicinal herbs. Among them, Chinese medicinal herbs with high-frequency is Gouqizi, Shudihuang, Fuling, Danggui, Shanyao, Renshen, Wuweizi, Shanzhuyu, Duzhon et al. Most of the drugs belong to the tonifying medicinal, and most of them belong to kidney, liver and spleen channels. Common drug combinations are Tushizi—Gouqizi, Shanyao—Shudihuan, Shanyao—Fuling, Wuweizi—Tushizi, Renshen—Shudihuang, Renshen—Fuling,et al. The combination of two drugs is mainly for nourishing liver and kidney. Five new reconstituted prescriptions are mainly used to invigorate the kidney and spleen, and to balance Yin and Yang. And they have the effects of Warming Yang, promoting blood circulation and calming the heart. Conclusion Traditional Chinese Medicine has a complete theoretical system and rich clinical experience for the treatment of male infertility. Most of the selected prescriptions have the function of nourishing the liver and kidney, which can be used as a clinical reference for Contemporary Chinese medicine.
Key words: Male Infertility; Traditional Chinese Medicine; Data Mining; Chinese medicinal herbs; Law of Drug Use
WHO（世界卫生组织）关于“男性不育症”[1]的定义是至少有12个月的不避孕性生活史，女方生育功能正常，由于男方因素导致的女方未受孕。根据报道[2]，在第23届国际生殖协会联盟大会中相关报道数据显示，我国育龄期人口中不孕不育率为15%～20%，平均每8对夫妇中，就有一对夫妇存在不孕不育问题。而这其中，男性不育问题的占比不低于50%[3]。近年来，随着生活节奏的加快及生活环境的改变，男性中出现生育问题人数呈逐年上升的趋势。从我院近两年生殖科门诊的就诊患者中来看，男性患者的就诊人数的上升较为明显。不育不仅可引起夫妻感情障碍、家庭破裂等不良后果，给患者带来巨大的心理压力，还可能带来严重的社会问题。
目前治疗男性不育症，主要根据患者的病因进行个体化治疗。目前的治疗方式主要有中西药内服、手术、针灸及辅助生殖技术等。而中医药对于男性不育症的治疗历史悠久，历代医家对不育症的治疗方药及经验十分丰富，且中药价格低廉、疗效显著易被患者接受。
本研通过对历代文献进行整理分析，发现其中有67本中医古籍中有涉及到内服法治疗男性不育症的149首古方，对这149首古方用药的数据进行收集、整理、分析，以现代统计学技术对其进行客观分析总结，得出中医在治疗不育症上的用药规律，以期为临床处方用药提供参考依据。现将研究内容报告如下。
1 资料与方法
1.1资料来源
通过对汉代至建国前的历代中医文献进行整理分析，筛选出其中包括《金匮要略》、《千金方》、《普济方》、《辩证录》、《墨宝斋集验方》、《景岳全书》、《妙一斋医学正印》等在内的67本涉及内服法治疗男性不育症治疗的古代文献，共摘出处方149首，涉及药物304味。方药数据由两位研究者进行单独整理，再行汇总，避免方、药及药物频次等出现误差。
1.2纳入标准
（1）原文功效或近代研究功效有治疗不育症的；（2）古方中有明确中药药名的；（3）使用方法为内服的；（4）古方中药物有明确中药学文献记载的。
1.3 排除标准
（1）原文功效和/或现代研究无治疗不育症的；（2）所载古方仅有方名而无明确中药药名的；（3）使用方法非内服的；（4）方中所含药物无中药学文献记载的。
1.4规范数据
因古代文献具有地域性，故其所记载中药可能存在药同名异特点，也有相同药物根据不同的采摘、炮制等出现不同的名称。为保证数据的准确性，对原方所含的300余味中药根据《中药学》[4]、《中药大辞典》[5]统一行规范处理，如“腽肭脐”规范为“海狗肾”，“沙苑蒺藜”“白蒺藜”“沙蒺藜”规范为“沙苑子”，“人胞”规范为“紫河车”，“怀（庆）山药”“淮山药”“干山药”规范为“山药”等。所有中药的归类、功效、性味归经等均先以《中药学》为规范，对于《中药学》中未收录的中药则以《中药大辞典》为规范。对于部分无明确记载药味、归经的中药，按药味、归经为“0”统计，同时剔除方剂的加减药。
1.5 数据统计
将所有符合要求的方剂的药物组成录入Excle表格，对每种中药进行用药频次、分类、功效的统计；采用二分类法对每种中药的药性、药味及归经进行“0=无，1=有”进行赋值。通过SPSS 22.0对用方频率=药物频次/方剂总数、用药频率=用药频次/用药总数进行计算。通过Weka3.8对使用频次≥20次的中药进行潜在关联性计算，将最小度量（minMetric）设置为“0.5”，条目数（numRules）设为“2000”，计算出的支持度为前项药物频次的方用频率，置信度为包含前项同时包含后项的记录数与所有含前项的记录数的比值；提升度是包含前项也包含后项的记录数与所有含后项目的记录数的比值；If A then B，则他的支持度为：S=p(A)/p(总)；置信度为：C=p(A and B)/p(A)；提升度为：L=p(A and B)/p(B)。通过Cytoscape 3.6.1对Weka3.8计算所得高频使用药物关联规则进行网络视图绘制。最后通过“中医药数据挖掘系统”对上述软件所得统计数据进行聚类挖掘，从而实现对古方中治疗男性不育症的高频中药进行组方。
2 结果
2.1 文献结果
通过对汉代至建国前中医学文献进行查阅统计，参照纳入、排出标准最后统计有67本古籍中有记载治疗男性不育症的处方共计149首，所涉及中药共计304味，使用中药频次共计2045次，药性频次共计2045次，药味频次共计3427次，归经频次共计5205次。
2.2 高频中药统计
此次统计中，选择药物频次≥20次的高频中药有枸杞子、熟地黄、茯苓、菟丝子、当归、山药、人参、五味子、山茱萸、杜仲、牛膝、肉苁蓉、生地黄、补骨脂、远志、巴戟天、麦门冬、天门冬、白术、覆盆子、白芍、黄柏、柏子仁、何首乌、肉桂、鹿角胶、沙苑子共计28味。上述药物累及出现频次为1222次，占总药物频次（2045次）的59.76%。具体频次及药物功效统计结果，见表1。
表1 67本古籍中治疗男性不育症高频中药极其功效统计分布表
| 序号 | 中药 |
频次 （次） |
占方频次 （%） |
占药频次 （%） |
累积频次 （%） |
药物功效 |
| 1 | 枸杞子 | 79 | 53.02% | 3.86% | 3.86% | 滋补肝肾、益精明目 |
| 2 | 熟地黄 | 76 | 51.01% | 3.72% | 7.58% | 补血滋养、益精填髓 |
| 3 | 茯苓 | 72 | 48.32% | 3.52% | 11.10% | 利水渗湿、健脾、宁心安神 |
| 4 | 菟丝子 | 70 | 46.98% | 3.42% | 14.52% | 补益肝肾、固精缩尿、安胎、明目、止泻、外用消风祛斑 |
| 5 | 当归 | 69 | 46.31% | 3.37% | 17.90% | 养血活血、调经止痛、润肠通便 |
| 6 | 山药 | 65 | 43.62% | 3.18% | 21.08% | 益气养阴、补脾肺肾、涩精止带 |
| 7 | 人参 | 58 | 38.93% | 2.84% | 23.91% | 大补元气、复脉固脱、补脾益肺、生津养血、安神益智 |
| 8 | 五味子 | 59 | 39.60% | 2.89% | 26.80% | 收敛固涩、益气生津、补肾宁心 |
| 9 | 山茱萸 | 54 | 36.24% | 2.64% | 29.44% | 补益肝肾、收涩固脱 |
| 10 | 杜仲 | 56 | 37.58% | 2.74% | 32.18% | 补肝肾、强筋骨、安胎 |
| 11 | 牛膝 | 51 | 34.23% | 2.49% | 34.67% | 逐瘀通经、补肝肾、强筋骨、利尿通淋、引血下行 |
| 12 | 肉苁蓉 | 48 | 32.21% | 2.35% | 37.02% | 补肾阳、益精血、润肠通便 |
| 13 | 生地黄 | 46 | 30.87% | 2.25% | 39.27% | 清热凉血、养阴生津 |
| 14 | 补骨脂 | 42 | 28.19% | 2.05% | 41.32% | 补肾壮阳、固精缩尿、纳气平喘、温脾止泻、外用消风祛斑 |
| 15 | 远志 | 40 | 26.85% | 1.96% | 43.28% | 安神益智、交通心肾、祛痰开窍、消散臃肿 |
| 16 | 巴戟天 | 41 | 27.52% | 2.00% | 45.28% | 补肾阳、强筋骨、祛风湿 |
| 17 | 麦门冬 | 37 | 24.83% | 1.81% | 47.09% | 养阴润肺、益胃生津、清热除烦 |
| 18 | 天门冬 | 33 | 22.15% | 1.61% | 48.70% | 养阴润燥、清肺生津 |
| 19 | 白术 | 34 | 22.82% | 1.66% | 50.37% | 补气健脾、燥湿利水、止汗、安胎 |
| 20 | 覆盆子 | 27 | 18.12% | 1.32% | 51.69% | 益肾固精缩尿、养肝明目 |
| 21 | 白芍 | 23 | 15.44% | 1.12% | 52.81% | 养血调经、敛阴止汗、柔肝止痛、平抑肝阳 |
| 22 | 黄柏 | 21 | 14.09% | 1.03% | 53.84% | 清热燥湿、泻火解毒、除骨蒸 |
| 23 | 柏子仁 | 21 | 14.09% | 1.03% | 54.87% | 养心安神、润肠通便、止汗 |
| 24 | 何首乌 | 20 | 13.42% | 0.98% | 55.84% | 补肝肾、益精血、乌须发、强筋骨、化浊降脂、解毒消痈、截疟、润肠通便 |
| 25 | 附子 | 20 | 13.42% | 0.98% | 56.82% | 回阳救逆、补火助阳、散寒止痛 |
| 26 | 肉桂 | 20 | 13.42% | 0.98% | 57.80% | 补火助阳、散寒止痛、温经通脉、引火归元 |
| 27 | 鹿角胶 | 20 | 13.42% | 0.98% | 58.78% | 温补肝肾、益精养血 |
| 28 | 沙苑子 | 20 | 13.42% | 0.98% | 59.76% | 补肾助阳、固精缩尿、养肝明目 |
2.3 高频中药分类统计
根据统计结果，频次≥20次的高频中药中所含中药频次从高到低依次为补虚药、收涩药、清热药、安神药、温里药、利水渗湿药及活血化瘀药7大类。上述药物累及出现频次为1222次，占总药物频次（2045次）的59.76%。统计结果，见表2。
表2 67本古籍中治疗男性不育症高频中药分类统计分布表
| 序号 | 分类 | 中药味数 |
频次 （次） |
用药频率（%） | 累计频率（%） | 药物名称 | |
| 1 | 补虚药 | 17 | 791 | 38.68% | 38.68% | 枸杞子、熟地黄、菟丝子、当归、山药、人参、杜仲、肉苁蓉、补骨脂、巴戟天、麦门冬、天门冬、白术、白芍、何首乌、鹿角胶、沙苑子 | |
| 2 | 收涩药 | 3 | 140 | 6.85% | 45.53% | 五味子、山茱萸、覆盆子 | |
| 3 | 利水渗湿药 | 1 | 72 | 3.52% | 49.05% | 茯苓 | |
| 4 | 清热药 | 2 | 67 | 3.28% | 52.32% | 生地黄、黄柏 | |
| 5 | 安神药 | 2 | 61 | 2.98% | 55.31% | 远志、柏子仁 | |
| 6 | 活血化瘀药 | 1 | 51 | 2.49% | 57.80% | 牛膝 | |
| 7 | 温里药 | 2 | 40 | 1.96% | 59.76% | 肉桂、附子 |
2.4 高频中药药性统计
根据统计结果，频次≥20次的高频中药药性按其所含药物频次从高到低排为：温性、平性、寒性、热性4类，高频中药中无凉性中药出现。上述药物累及药性出现频次为1222次，占总药物药性频次（2045次）的59.76%。统计结果，见表3。
表3 67本古籍中治疗男性不育症高频中药药性统计分布表
| 序号 | 中药药性 | 中药味数 |
频次 （次） |
用药频率（%） | 累计频率（%） | 药物名称 |
| 1 | 温 | 15 | 664 | 32.47% | 32.47% | 熟地黄、当归、人参、五味子、山茱萸、杜仲、肉苁蓉、补骨脂、远志、巴戟天、白术、覆盆子、鹿角胶、沙苑子、何首乌 |
| 2 | 平 | 6 | 358 | 17.51% | 49.98% | 枸杞子、茯苓、菟丝子、山药、牛膝、柏子仁 |
| 3 | 寒 | 5 | 160 | 7.82% | 57.80% | 生地黄、麦门冬、天门冬、白芍、黄柏 |
| 4 | 热 | 2 | 40 | 1.96% | 59.76% | 肉桂、附子 |
2.5 高频中药药味统计
根据统计结果，频次≥20次的高频中药药味按其所含药物频次从高到低排为：甘、苦、辛、酸、涩、淡、咸7类。上述药物累及药味出现频次为1991次，占总药物药味频次（3427次）的58.10%。统计结果，见表4。
表4 67本古籍中治疗男性不育症高频中药药味统计分布表
| 序号 | 药味 | 中药种类 |
频次 （次） |
用药频率（%） | 累计频率（%） | 药物名称 |
| 1 | 甘 | 19 | 962 | 28.07% | 28.07% |
枸杞子、熟地黄、茯苓、菟丝子、当归、山药、人参、五味子、杜仲、牛膝、肉苁蓉、生地黄、巴戟天、麦门冬、天门冬、白术、覆盆子、柏子仁、何首乌 |
| 2 | 苦 | 10 | 359 | 10.48% | 38.55% | 人参、牛膝、补骨脂、远志、麦门冬、天门冬、白术、白芍、黄柏、何首乌 |
| 3 | 辛 | 5 | 262 | 7.65% | 46.19% | 菟丝子、当归、补骨脂、远志、巴戟天 |
| 4 | 酸 | 5 | 214 | 6.24% | 52.44% | 五味子、山茱萸、覆盆子、白芍、牛膝 |
| 5 | 涩 | 2 | 74 | 2.16% | 54.60% | 山茱萸、何首乌 |
| 5 | 淡 | 1 | 72 | 2.10% | 56.70% | 茯苓 |
| 7 | 咸 | 1 | 48 | 1.40% | 58.10% | 肉苁蓉 |
2.6 高频中药归经统计
根据统计结果，频次≥20次的高频中药归经按其所含药物频次从高到低排为：肾经、肝经、脾经、心经、肺经、胃经、大肠经、膀胱经8条经脉。上述药物累及归经出现频次为3218次，占总药物归经频次（5205次）的61.83%。统计结果，见表5。
表5 67本古籍中治疗男性不育症高频中药归经统计分布表
| 序号 | 归经 | 中药种类 |
频次 （次） |
用药频率（%） | 累计频率（%） | 药物名称 |
| 1 | 肾 | 24 | 1059 | 20.35% | 20.35% | 枸杞子、熟地黄、茯苓、菟丝子、五味子、山药、人参、山茱萸、杜仲、牛膝、肉苁蓉、生地黄、补骨脂、远志、巴戟天、天门冬、覆盆子、柏子仁、黄柏、肉桂、鹿角胶、沙苑子、附子、何首乌 |
| 2 | 肝 | 15 | 672 | 12.91% | 33.26% | 枸杞子、熟地黄、菟丝子、当归、山茱萸、杜仲、牛膝、生地黄、巴戟天、覆盆子、白芍、肉桂、鹿角胶、沙苑子、何首乌 |
| 3 | 脾 | 10 | 473 | 9.09% | 42.35% | 茯苓、当归、菟丝子、山药、人参、补骨脂、白术、白芍、肉桂、附子 |
| 4 | 心 | 11 | 462 | 8.88% | 51.23% | 茯苓、当归、人参、五味子、生地黄、远志、麦门冬、柏子仁、肉桂、附子、何首乌 |
| 5 | 肺 | 7 | 364 | 6.99% | 58.22% | 茯苓、山药、人参、五味子、远志、麦门冬、天门冬 |
| 6 | 胃 | 2 | 71 | 1.36% | 59.58% | 麦门冬、白术 |
| 7 | 大肠 | 2 | 69 | 1.33% | 60.90% | 肉苁蓉、柏子仁 |
| 8 | 膀胱 | 2 | 48 | 0.92% | 61.83% | 覆盆子、黄柏 |
2.7 高频中药潜在关联统计
根据统计结果，采用Weka 3.8对高频中药计算统计，找出其中潜在的药物关联，通过明确支持度、置信度、提升度。支持度即指数据中“前后两项同时出现的次数”与“总次数”的百分比，主要用于衡量关联的普遍性；置信度是指前后两项中，“前项中出现后项次数”与“前项总出现次数”的百分比，主要用于衡量关联的精确性；而提升度则是表示“包含前项且同时包含后项的比例”与“包含后项的比例”的百分比，主要用于衡量关联是否可用。本研究选择以支持度≥20.0%、置信度≥60.0%及1项前项进行药物关联分析；从而高频中药药对配伍规则，结果见表6；根据高频中药关联规则结果，绘制高频中药关联规则，见图1。
表6 67本古籍中治疗男性不育症高频中药关联规则统计分布表
| 序号 | 关联规则 |
支持度 （%） |
置信度 （%） |
提升度 | 序号 | 关联规则 |
支持度 （%） |
置信度 （%） |
提升度 | ||
| （前项） | （后项） | （前项） | （后项） | ||||||||
| 1 | 菟丝子 | 枸杞子 | 46.98% | 76.0% | 1.43 | 16 | 牛膝 | 熟地黄 | 34.23% | 71.0% | 1.38 |
| 2 | 山药 | 熟地黄 | 43.62% | 71.0% | 1.39 | 17 | 补骨脂 | 杜仲 | 28.19% | 74.0% | 1.96 |
| 3 | 山药 | 茯苓 | 43.62% | 68.0% | 1.40 | 18 | 补骨脂 | 茯苓 | 28.19% | 69.0% | 1.43 |
| 4 | 五味子 | 菟丝子 | 39.60% | 76.0% | 1.62 | 19 | 巴戟天 | 茯苓 | 27.52% | 68.0% | 1.41 |
| 5 | 人参 | 熟地黄 | 38.93% | 76.0% | 1.49 | 20 | 巴戟天 | 肉苁蓉 | 27.52% | 68.0% | 2.12 |
| 6 | 人参 | 茯苓 | 38.93% | 72.0% | 1.50 | 21 | 巴戟天 | 熟地黄 | 27.52% | 76.0% | 1.48 |
| 7 | 杜仲 | 熟地黄 | 37.58% | 71.0% | 1.40 | 22 | 远志 | 茯苓 | 26.85% | 70.0% | 1.45 |
| 8 | 杜仲 | 枸杞子 | 37.58% | 70.0% | 1.31 | 23 | 远志 | 杜仲 | 26.85% | 68.0% | 1.80 |
| 9 | 山茱萸 | 熟地黄 | 36.24% | 78.0% | 1.52 | 24 | 麦门冬 | 当归 | 24.83% | 76.0% | 1.63 |
| 10 | 山茱萸 | 枸杞子 | 36.24% | 76.0% | 1.43 | 25 | 麦门冬 | 人参 | 24.83% | 76.0% | 1.94 |
| 11 | 山茱萸 | 山药 | 36.24% | 74.0% | 1.70 | 26 | 麦门冬 | 熟地黄 | 24.83% | 92.0% | 1.80 |
| 12 | 山茱萸 | 菟丝子 | 36.24% | 70.0% | 1.50 | 27 | 白术 | 当归 | 22.82% | 71.0% | 1.52 |
| 13 | 牛膝 | 枸杞子 | 34.23% | 80.0% | 1.52 | 28 | 白术 | 熟地黄 | 22.82% | 68.0% | 1.33 |
| 14 | 牛膝 | 茯苓 | 34.23% | 78.0% | 1.62 | 29 | 天门冬 | 熟地黄 | 21.48% | 88.0% | 1.72 |
| 15 | 牛膝 | 菟丝子 | 34.23% | 75.0% | 1.59 | 30 | 天门冬 | 生地黄 | 21.48% | 81.0% | 2.63 |
图1 支持度≥20.0%、置信度≥60.0%及1项前项进行药物关联网络视图
（实线越粗，支持度越高）
2.8 高频药重组方
根据Spss 22.0及Weka 3.8的统计结果，将高频中药按出现频次从高到低于赋值“1”—“28”录入Weka 3.8所得表6中，同时将Weka 3.8分析所得高频中药关联药对按支持度从高到低予赋值“1” —“30”。再采用 “中医药数据挖掘系统”中的“聚类挖掘”，对用药频次≥20次的高频中药按“分隔符”赋值“、”，用于区分前后项。“主键列”赋值“0”，即重组方结果按排列序号赋值；“数据列”赋值“1”，即计算方式按排列序号开始；“K值”赋值“5”，即为重组方的数目为5个。通过聚类挖掘重组处方得5个治疗男性不育症的处方。统计结果，见表7、表8、表9。
表7 67本古籍中治疗男性不育症高频中药关联规则及赋值
| 序号 | 高频中药关联规则（前项/后项） | 高频中药赋值（前项、后项） | |
| 1 | 菟丝子 | 枸杞子 | 7、5 |
| 2 | 山药 | 熟地黄 | 10、1 |
| 3 | 山药 | 茯苓 | 10、2 |
| 4 | 五味子 | 菟丝子 | 19、7 |
| 5 | 人参 | 熟地黄 | 9、1 |
| 6 | 人参 | 茯苓 | 9、2 |
| 7 | 杜仲 | 熟地黄 | 3、1 |
| 8 | 杜仲 | 枸杞子 | 3、5 |
| 9 | 山茱萸 | 熟地黄 | 4、1 |
| 10 | 山茱萸 | 枸杞子 | 4、5 |
| 11 | 山茱萸 | 山药 | 4、10 |
| 12 | 山茱萸 | 菟丝子 | 4、7 |
| 13 | 牛膝 | 枸杞子 | 6、5 |
| 14 | 牛膝 | 茯苓 | 6、2 |
| 15 | 牛膝 | 菟丝子 | 6、7 |
| 16 | 牛膝 | 熟地黄 | 6、1 |
| 17 | 补骨脂 | 杜仲 | 14、3 |
| 18 | 补骨脂 | 茯苓 | 14、2 |
| 19 | 巴戟天 | 茯苓 | 8、2 |
| 20 | 巴戟天 | 肉苁蓉 | 8、17 |
| 21 | 巴戟天 | 熟地黄 | 8、1 |
| 22 | 远志 | 茯苓 | 15、2 |
| 23 | 远志 | 杜仲 | 15、3 |
| 24 | 麦门冬 | 当归 | 11、12 |
| 25 | 麦门冬 | 人参 | 11、9 |
| 26 | 麦门冬 | 熟地黄 | 11、1 |
| 27 | 白术 | 当归 | 16、12 |
| 28 | 白术 | 熟地黄 | 16、1 |
| 29 | 天门冬 | 熟地黄 | 13、1 |
| 30 | 天门冬 | 生地黄 | 13、17 |
表8 67本古籍中治疗男性不育症高频中药聚类挖掘重组集合统计表
| 聚类组 | 样本主键集合 |
| 聚类组1 | 2,3,5,6,7,9,14,16,20,22,25 |
| 聚类组2 | 19,29 |
| 聚类组3 | 4,17,18,21,24,27,30 |
| 聚类组4 | 1,8,10,11,12,13,15 |
| 聚类组5 | 23,26,28 |
表9 67本古籍中治疗男性不育症高频中药聚类挖掘重组方统计表
| 序号 | 重组新方 | 功效 | |
| 1 | 山药、熟地黄、茯苓、人参、杜仲、山茱萸、牛膝、巴戟天、肉苁蓉、远志、麦门冬 | 补肾健脾、温阳固脱 | |
| 2 | 巴戟天、茯苓、天门冬、熟地黄 | 平补阴阳、健脾宁心 | |
| 3 | 五味子、菟丝子、补骨脂、杜仲、茯苓、巴戟天、熟地黄、麦门冬、当归、白术、天门冬、生地黄 | 补肾健脾、阴阳同调 | |
| 4 | 菟丝子、枸杞子、杜仲、山茱萸、山药、菟丝子、牛膝 | 滋补肝肾、活血化瘀 | |
| 5 | 远志、杜仲、麦门冬、熟地黄、白术 | 滋阴补肾、健脾宁心 |
3 讨论
本研究通过对67本中医古籍中关于内服法治疗男性不育症处方的统计，将其中药物的分类、功效、药味、药性、归经进行归类整理；再采用现代统计技术及软件对其进行挖掘分析，总结出所选古方中高频中药的内在关联规则。发现中医治疗男性不育症中存在着一定的规律，以此为临床上治疗男性不育症提供重要的参考依据。同时通过聚类挖掘将高频中药进行处方重组，为临床治疗提供更多的处方选择。但由于古方中的用方未明确其所对应之证候，故医者在临床中参考此次结果时当辨证选择。
古代中医大家张仲景、巢元方均认为男性不育症为“精气清冷”，并认为此乃肾阳虚衰不能温养所致。明代医家万全认为“肝气未至”“肾气未至”“心气未至”是导致男性不育症的主要原因。现代医家王琦主张“肾虚夹湿热淤毒”是不育症主要病机，提倡病症结合治疗，同时辅以心理疏导[6]。徐福松[7]认为免疫性不育症的治疗方式当补虚泻实并举。秦国政[8]认为“脾肾亏虚夹湿热瘀阻”是不育症的主要病机，提倡扶正以驱邪。李曰庆[9]认为不育症病机主要是“肾阴阳不足”，提倡补肾生精、微调阴阳。从研究结果来看，古代医家在治疗男性不育症时多以补虚药且入肾、肝、脾经药物为主，研究结果与现代各医家的学术观点和临床用药规律相符合。
3.1 高频中药用药分析
根据统计数据，使用频次前三位的中药分别是枸杞子（79次）、熟地黄（76次）、茯苓（72次）。枸杞子，始见于《神龙本草经》，列为上品，具有滋补肝肾、益精明目之功效，《本草征要》有言“精不足者，补之以味，枸杞子是也”，《本草新编》记载枸杞子具有“添精固髓，益阴益阳”之功。地黄，始见于《神龙本草经》，载入上品，熟地黄一名首载于《本草图经》亦例如草部之上品，具有补血养阴、填精益髓之功，《本草经集注》有言“干熟地黄……主男子五劳七伤”。茯苓，首见于《神龙本草经》，列为上品，具有利水渗湿、健脾、宁心安神之效，《本草经集注》有言“茯苓……伐肾邪，长阴”，《要药分剂》载唐·甄权言茯苓“补五劳七伤”。
现代医学研究表明，枸杞子中含有枸杞多糖[10]，罗琼等[11]通过设置阴性对照发现，枸杞多糖可使半趋势大鼠附属性腺的功能系数、附性腺器官脏器系数、精子数量和精子活力得到改善。Amagase H[12]等发现长期日常饮用枸杞汁的健康成人，其对性的满足感、性生活次数及性功能高于普通人。马良宏等[13] ，将精原干细胞接种到加入了枸杞多糖的培养液中，精原干细胞数量增长明显，并且能在未分化状态下体外培养一周后仍与睾丸组织中精原细胞保持相同特征。谭秋慧等[14]发现枸杞多糖能通过抑制细胞色素C，从而使蛋白酶Caspase-3 的活化减少进而减少生精细胞凋亡。Zhang等[15]发现，给予地黄治疗肾病大鼠模型中，给药大鼠尿中蛋白质含量减少，肾小球上皮功能改善，肾功能得到改善。苗明三等[16]发现熟地黄多糖具有良好的抗氧化作用，因此可以推测熟地黄多糖可以改善精子质量，提高男性生育能力。郭毓菲等[17]发现，茯苓中含有的茯苓多糖具有较强的抗氧化作用，且在浓度为2.5mg/mL时，其抗氧化能力最强，因此可以推测茯苓多糖如熟地黄多糖一样可以改善精子质量，提高男性生育能力。
3.2 高频中药分类分布统计分析
根据统计结果，按照《中药学》分类规范，不同分类药物出现频次占前三位分类的是补虚药（791次）、收涩药（140次）、利水渗湿药（42次）。根据结果可以明显看出，补虚药在男性不育症中的使用频次明显高于其他类别药物，其用药频率达38.68%。中医有“肾主生殖”之说，而肾之为病，多以虚证居多，故用药多以补虚药为主。收涩药的出现频率居于第二位，意在肾主封藏，藏精是为泻时有精，且此次统计之三味收涩药均兼顾“益肾”之功，不仅助肾藏精，更有益肾生精养精之意。用药频次占第三位的是利水渗湿药—茯苓，茯苓用药其一意在伐肾邪，其二便是健脾养后天以滋先天，达到健脾益肾助育之效，现代研究表明茯苓亦兼具抗氧化作用，有助于精子的生长发育。
3.3 高频中药药性分布统计分析
统计中药性频次占前三位的是温（664次）、平（358次）、寒（160次）。不育之为病，虚实错杂，寒热均有,韩智超[18]通过对800例不育患者研究发现，单一证型中肾阳虚证599例占总病例数的74.9%；复合证型中肾阳虚证+肾阴不足+湿热下注365例，占总病例数的45.6%。可见不育症中，肾阳虚患者的占比是较大的，故古人治疗不育症时温性药物的占比较高；同时复合证型的患者亦较多，所以方剂平性、寒性药物的占比也不低。
3.4 高频中药药味分布统计分析
此次研究中所有药物的药味出现频次前三位是甘（962次）、苦（359次）、辛（262次）。男性不育症以肾虚为本，“甘”味能补，统计中的甘味药大都为补肾之药，体现治病求本之意；“苦”能泻、能燥，韩智超[18]研究发现不育症以湿热为标准，苦味药可燥湿清热，联合“甘”味，则是标本兼治；“辛”能行、能散，肝主宗筋，肝经绕阴器，有文献记载不育症中之实证，多与肝经有关，辛能行气疏肝，故用于治疗不育。
3.5 高频中药归经分布统计分析
本研究中，归经频次前三位的是肾（1059次）、肝（672次）、脾（473次）。有研究显示不育症虚证以肾虚为主，实证以主要与肝经有关，高频中药归经频次中前两位的肾经、肝经便体现治病求因的原则。脾后天之本，先天肾虚依赖后天脾土的供养，得后天助养则肾虚可疗；“见肝之病，知肝传脾，当先实脾”，补益脾土便体现仲景治未病的思想。
3.6 高频中药关联规则统计分析
当以支持度≥20.0%、置信度≥60.00%及1项前项进行药物关联分析时；从所得药潜在关联规则可见，支持度最高的药对菟丝子—枸杞子，其次是山药—熟地黄、山药—茯苓、五味子—菟丝子、人参—熟地黄、人参—茯苓等；以上6组药对共用可有补肾肝脾、利湿宁心之效。以药测方，通过药物关联规则分析可知，使用频次支持度较高的几味中药在临床上应用也颇多。
3.7 重组新方分析
对149首古代内服法治疗男性不育症的方剂进行高频次用药的聚类挖掘，重组出来5首治疗不育症的方剂，以药测方，分析出方剂的大概功效，大致是补肾健脾，平补阴阳为主，兼有温阳、活血、宁心之用。方1治以补肾健脾、温阳固脱。方2治以平补阴阳、健脾宁心。方3治以补肾健脾、阴阳同调。方4治以滋补肝肾、活血化瘀。方5治以滋阴补肾、健脾宁心。
4 总结与思考
综上所述，通过对有限的古代中医文献的查阅，将其中关于内服法治疗不育的处方进行归纳整理，并借助现代统计学技术手段对其进行分析、挖掘，从而了解部分古代医家在使用内服法治了男性不育症的处方用药的规律，从中了解到古代医家最常用的中药是枸杞子、熟地黄、茯苓、菟丝子、当归、山药、人参等，多属温性补虚药，且归肾、肝、脾经药物居多。常用药对菟丝子—枸杞子、山药—熟地黄、山药—茯苓、五味子—菟丝子、人参—熟地黄、人参—茯苓等。单独药对以滋补肝肾为主，重组新方以补肾健脾、平补阴阳为主，兼有温阳、活血、宁心之效果，统计结果与现代医家治疗不育症的治则治法基本符合。为现如今临床中治疗不育症的处方用药提供了统计学依据及新思路。
“温”，不冷不热、微微加热之意；中药的“温性”有温里、温阳之意，精子的生存温度有特定的要求，温度过高过低都会对精子的质量产生损害，温度需要保持恒定不变就需要有“热源”的支持，故男性不育症的用药多为温性的补益药，乃取“补火助阳” 使肾中元阳有后天阳气滋养，不至元阳耗伤之用。“壮火食气，少火生气”王冰曰气味之温者火之少也，用少火之品则吾人之气渐尔生旺而益壮也，如用参归之类而气血渐旺者是也。好比做饭，元阳为火柴，后天阳气为柴火，柴火不足，则饭做不熟，柴火放的过多火势太旺则饭烧焦，应此需在柴火充足情况下，慢慢放入灶内，使火势适度且不断则饭熟且香。但若是米中水气不足饭亦难成，故常以枸杞子、熟地黄、茯苓的补阴之药补充生精之源，保证了“饭”能成的另一必要条件。目前临床中治疗男性不育症，西医治疗方式十分有限，且效果欠佳。而中医药则对于男性不育症的治疗有着完备的理论体系和丰富的临床经验传承，值得中医人好好挖掘，且中医药还具备价格低廉、疗效显著的特点，易被临床患者所接受。
中医对不育症的认识已有两千多年，最早在《周易》中即载有“不育”一词。本研究通过系统整理古代中医对不育症内服法治疗的方药，建立数据库，从中找出潜在的关联规则，为临床治疗男不育症处方用药提供参考依据和支持。但是由于中医古籍中很少有相关证型记载，故所统计之处方、高频次中药虽均用于治疗不育症，但是将其使用到临床之中时，仍需医者通过辩证的方式方可予药。若进一步对中医古籍中治疗男性不育症的方剂分不同证型进行统计、分析、挖掘，那可能会得到更加有力的临床治疗支持。
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